Antibiyotik direncini tarihe gömecek “rastlantısal” keşif

Antibiyotik direnci krizi tüm dünyada çare ararken, bilim insanları yepyeni ve umut vadeden bir antibiyotik sınıfının ilk üyesini beklenmedik bir şekilde keşfetti. Bu keşif, araştırmacıların yeni bir ilaç bulmak gibi bir amacı olmaması nedeniyle özellikle ilgi çekici.

Keşfedilen bu yeni antibiyotik bileşiği, metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) ve çoklu ilaca dirençli Enterococcus faecium gibi hastane ortamında yaygın olarak görülen dirençli enfeksiyonlara karşı dikkat çekici bir etki gösteriyor. Amerikan Kimya Derneği Dergisi’nde duyurulan bu molekül, pre-metilenomisin C lakton adını taşıyor ve çalışmanın baş yazarları kimyagerler Lona Alkhalaf ve Greg Challis tarafından “yeni bir antibiyotik sınıfının ilki” olarak kabul ediliyor.

Ancak ekibin bu çalışmaya başlarken hedefi yeni ilaçlar bulmak değildi. Araştırmacılar, toprakta yaşayan bir bakteri olan Streptomyces coelicolor tarafından üretilen ve metilenomisin A olarak bilinen bir antibiyotiğin nasıl üretildiğini anlamaya çalışıyorlardı. Bitkiler ve mikroorganizmaların ürettiği ve ikincil metabolitler olarak bilinen karmaşık bileşikler, genellikle insanlarda tıbbi özelliklere sahip olduğundan, bunların üretim sürecini anlamak, etkili ilaçların geliştirilmesinde kritik öneme sahip.

Araştırmacılar, bu molekülleri üreten gen koleksiyonları olan “biyosentetik gen kümelerinden” belirli genleri silerek, sentez sürecinde yer alan enzimleri ortadan kaldırdı. Bu teknik, reaksiyon dizisini kritik noktalarda durdurmalarını sağladı ve bu süreçte daha önce hiç gözlemlenmemiş ara bileşikleri tespit ettiler.

Bu sistematik yaklaşım, ekibin daha önce görülmemiş pre-metilenomisin C ve pre-metilenomisin C laktonu olmak üzere iki yeni molekülü izole etmesini sağladı. Yapılarını karakterize ettikten sonra, bu bileşiklerin çeşitli bakteri suşlarına karşı biyolojik aktivitesi incelendi.

Pre-metilenomisin C laktonu özellikle heyecan vericiydi. Baş yazarlar, bu molekülün MRSA ve çoklu ilaca dirençli Enterococcus faecium suşu da dahil olmak üzere bir dizi Gram-pozitif bakteriye karşı etkili olduğunu belirtti. Daha da önemlisi, ilaca dirençli bakterileri öldürmede orijinal antibiyotiğe göre tam 100 kat daha iyi bir performans sergiledi.

Antibiyotik direnci tarihe mi karışacak?

Belki de en önemli bulgu, yeni bileşiğin test edilen suşlarda antibiyotik direncine neden olmamasıydı. Antibiyotiklere tekrar tekrar maruz kalmak, bakterilerde savunma mekanizmalarının evrimini tetikleyerek ilaç direncine yol açar. Yapılan 28 günlük deneyde, E. faecium bakterileri artan konsantrasyonlarda pre-metilenomisin C laktonuna maruz bırakıldı. Bu süre, direncin gelişmesi için fazlasıyla yeterliydi, ancak araştırmacılar bakterilerin ilaç dozajına karşı herhangi bir direnç mekanizması geliştirmediğini gözlemledi.

Araştırmaya dahil olmayan uzmanlar, bunun “gerçekten güzel bir çalışma” olduğunu söylese de, antibakteriyel aktiviteye sahip bir bileşik ile hastalık tedavisinde kullanılan güvenilir bir antibiyotik arasında önemli bir fark olduğuna dikkat çekiyorlar. İrlanda’daki Belfast Queen’s Üniversitesi’nden tıbbi kimyager Stephen Cochrane, “Asıl zorluk, bunu uygulanabilir bir ilaca dönüştürmek; yani vücutta yeterince uzun süre kalan, insanlar için toksik olmayan ve direnç oluşturmaya eğilimli olmayan bir şeye dönüştürmek” diyor.

Alkhalaf ve Challis için bundan sonraki adımın da tam olarak bu zorluğu aşmak olacağı kesin. Şu anda, bileşiği mikroplara bağımlı olmak yerine kimyasal sentez yoluyla sıfırdan üretmek için sentetik kimyagerlerle işbirliği yapıyorlar. Kimyasal sentez, molekülün nasıl çalıştığını ve insan hücrelerini nasıl etkileyebileceğini anlamaya yönelik daha ileri çalışmalar için daha büyük hacimlerde bileşik elde etmelerini sağlayacak.